Entre los años 1900 y 1919 el Banco Santander dobló su balance, amplió su capital hasta los diez millones de pesetas, aumentó sus ingresos, se acercó a la cifra de medio millón de pesetas de beneficios en el ejercicio de 1917 y su rentabilidad se colocó por encima de la media de las sociedades de crédito españolas. Además, durante estos años, se fundan los tres grandes bancos españoles que con el tiempo se integrarán en el Santander: el Banco Hispanoamericano (1900), el Español de Crédito (1902) y el Central (1919).

En febrero de 1920 Emilio Botín y López es nombrado primer presidente fijo del Banco de Santander.

El período que transcurre entre 1919 y 1939 fue crucial para el Santander. En 1923 trasladó su sede social al edificio del Paseo de Pereda, fundó el Banco de Torrelavega y puso en pie una modesta red de sucursales, en la provincia (la primera en el Astillero en 1923) y fuera de ella (Espinosa de los Monteros, Lanestosa y Osorno, en 1924).

En 1934 Emilio Botín Sanz de Sautuola y López es nombrado director general de la entidad y en 1950 asume la presidencia e impulsa un gran proceso de expansión por toda España que continuará en los años 60 con la adquisición de un gran número de bancos locales.

En el año 1942 el Banco Santander compra una pequeña entidad, el Banco de Ávila, que le permitió instalarse en Madrid, ya por entonces la capital financiera del país.

En 1946 el Santander compra su viejo rival en Santander, el Banco Mercantil.

En 1947 se abrió la primera oficina de representación en América, en La Habana (Cuba), a la que siguieron otras en Argentina, México y Venezuela, y también un despacho en Londres. En 1956 se crea el Departamento Iberoamericano del Banco.

En 1957, al cumplir los 100 años de existencia, el Banco de Santander se había convertido en la séptima entidad financiera de España.

En 1960 Emilio Botín Sanz de Sautuola y García de los Ríos entra en el Consejo de Administración del Banco. Durante este período se compra el Banco del Hogar Argentino, primera filial del Santander en América Latina y posteriormente, en 1965, se crea el Banco Intercontinental Español (Bankinter).

En 1967 Emilio Botín Sanz de Sautuola y García de los Ríos es nombrado director general del Banco y posteriormente, en 1977, Consejero Delegado.

La adquisición en 1976 del First Nacional Bank de Puerto Rico y la del Banco Español-Chile en 1982 convierten al Santander en pionero de la banca comercial en Iberoamerica.

En 1985 se constituye el Banco Santander de Negocios en España para desarrollar las actividades de banca de inversiones y mercados mayoristas.

En 1986 el actual Presidente Emilio Botín Sanz de Sautuola y García de los Ríos, hasta entonces Vicepresidente y Consejero Delegado, es elegido para cubrir la vacante producida por el retiro de su padre, tras 36 años al frente del Banco. Sus dos primeros años en la presidencia están dedicados a sentar las bases para afrontar el reto de la modernización y expansión del Banco.

A finales de los 80, Santander refuerza su presencia en Europa con la adquisición en Alemania de la CC-Bank a Bank of America. Se adquiere también una participación en el Banco de Comercio e Industria en Portugal y la alianza estratégica con The Royal Bank of Scotland, en 1988.

En 1989 se produce el lanzamiento de la "Supercuenta Santander", uno de los productos financieros más innovadores de la historia bancaria española, que rompió el "statu quo" y abrió el sistema financiero español a la competencia.

En 1994 la adquisición del Banco Español de Crédito (Banesto) sitúa al Banco Santander en la primera posición del mercado español.

En 1995 comienza un segundo período de intensa expansión en Iberoamérica (Argentina, Brasil, Colombia, México, Perú y Venezuela), y se da un nuevo impulso a negocios ya existentes en Chile, Puerto Rico y Uruguay.

En enero de 1999 Banco Santander y BCH protagonizan la primera gran fusión bancaria en la Europa del euro, pasando a ser la mayor entidad financiera de España y líder en Iberoamérica. El Banco compra en Portugal el Grupo financiero Totta y Açores y Crédito Predial Portugués.

A partir del año 2000 se incorporan al Grupo, Banespa en Brasil, Grupo Serfín en México y Banco Santiago en Chile.

En 2003, el Grupo constituye Santander Consumer, al integrar la alemana CC-Bank, la italiana Finconsumo, Hispamer en España y otras sociedades del Grupo. Esta nueva franquicia de banca de consumo está presente hoy en 12 países europeos (España, Reino Unido, Portugal, Italia, Alemania, Holanda, Polonia, República Checa, Austria, Hungría, Noruega y Suecia), en Estados Unidos a través de Drive Finance y recientemente ha llegado a un acuerdo para iniciar su primera operación en Latinoamérica, en Chile.

En abril de 2004 se realizó el traslado de los servicios centrales en Madrid a la nueva Sede Corporativa, la Ciudad Santander, en la que hoy trabajan 6.800 profesionales.

Ese mismo año se incorpora al Grupo Abbey, sexto banco del Reino Unido.

En 2005 Santander llega a un acuerdo para la toma de participación del 19,8% en Sovereign Bancorp, banco número 18 de los Estados Unidos.

En 2006 el Santander obtiene un beneficio récord de 7.596 millones de euros, el mayor de cualquier empresa española e impulsa una fuerte inversión en la banca a clientes y calidad de servicios.

En 2007 Santander celebra su 150 aniversario siendo el duodécimo banco del mundo por capitalización bursátil, el séptimo por beneficios y la entidad con la mayor red de distribución minorista del mundo occidental: 10.852 oficinas. Santander lleva a cabo en consorcio con Royal Bank of Scotland y Fortis la operación de compra de ABN Amro, con la que se adjudica Banco Real en Brasil, doblando así su presencia en ese país.

En 2008, Santander siguió creciendo haciendo importantes adquisiciones en Reino Unido, (Alliance & Leicester y Bradford & Bingley). Con 8.876 millones de euros de beneficio Santander se convierte en el tercer banco del mundo por resultados.

En 2010, Santander entra en el negocio de la banca comercial en EE.UU. con la adquisición de Sovereign.

En 2010 se alcanza un acuerdo para la adquisición de las sucursales fuera de Escocia del Royal Bank of Scotland (RBS) y se adquiere el 25% de Santander México que era propiedad de Bank of America.

En 2011 se incorpora el negocio de banca comercial del grupo escandinavo SEB en Alemania, a través de Santander Consumer AG, y se adquiere el banco polaco Bank Zachodni WBK.